geboren wurde sie wahrscheinlich um 1531/32 im italienischen Cremona. Schon Ihre Erziehung und die ihrer Schwestern war für die damalige Zeit ungewöhnlich. Sofonisba Anguissola war das war das Älteste von 7 Kindern einer cremonischen Adelsfamlie. Die Mädchen wurden im neuen humanistischen Sinn erzogen und ihre Ausbildung entsprach der für männliche Nachkommen.

Eine der Töchter widmete sich der Dichtkunst, drei andere wurde Malerinnen, streckenweise von ihrer älteren Schwester Sofonisba unterrichtet. Sie war wohl die begabteste der Schwestern.

Sofonisba selbst erhielt konnte die Malerei bei Bernadino Campi und Bernadino Gatti studieren. Ihr Vater übernahm holte die Aufträge für sie ran und übernahm auch ihre Korrespondenz. Sie malte hauptsächlich Portraits.

in den 1550er Jahren hatte sich Sofonisba bereits einen hervorragenden Ruf als Portraitmalerin erbeitet, als sie auf Empfehlung des Herzogs von Alba an den Hof Philipps II nach Spanien kam. Es ist für die damalige Zeit äußerst ungewöhnlich, dass ausgerechnet eine Frau in die Domäne der Männer eindringt und dann auch noch beauftragt wird, den spanischen König und seine Familie zu malen.

Und noch eine Ehre wurde ihr zuteil. Sie durfte als Hofdame von Elisabeth de Valois, der jungen Königin diese unterrichten. Elisabeth soll eine große Begeisterung für die Malerei entwickelt haben. Leider starb Elisabeth jung bei der Geburt ihres dritten Kindes. Der Verlust der Königin und Freundin stürzte Sofonisba in tiefe Depressionen.

Nach dem Verlust der Freundin bat Sofonisba den Hof verlassen zu dürfen und entsprechend ihres Vertrages, ihr einen Mann zu suchen. Diesen fand man auch in Fabrizio di Moncada, einen sizilianischen Edelmann, dem sie nach Sizilien folgte. Nach dessen Tod machte sie sich auf den Weg zurück nach Spanien, doch dort sollte sie nicht ankommen, unterwegs lernte sie ihren 2. Mann kennen, Orazio Lommellini, heirate ihn ohne sich das Einverständnis des Königs zu holen und ging mit ihm nach Genua. Dort begann Sie auch wieder zu malen und zu unterrichten.

Die spanische Infantin war dem Herzog von Savoyen versprochen und Sofonisba begleitete sie nach Turin. Auf dem Weg dorthin fertigte Sofonisba bereits Skizzen der Braut für ein Portrait an.

Leider ging das Alter auch an ihr nicht spurlos vorüber. Sie wurde kurzsichtig und von Rheuma geplagt, so dass sie nicht mehr malen konnte. Sie übersiedelte wieder nach Sizilien, wo sie mit über 90 Jahren noch einmal von einem jungen Anthonis van Dyck portraitiert wurde. Und noch ein junger Maler besuchte sie, Peter Paul Rubens, der vom Herzog von Mantua nach Spanien geschickt wurde um einige ihrer Portraits zu kopieren. Sofonisba Anguissola starb hochbetagt am 16. November 1625 in Palermo.